Генно инженерные биологические препараты. Эффективность применения генно-инженерных биологических препаратов

Генно – инженерные биологические препараты (ГИБП)

Генно инженерные биологические препараты. Эффективность применения генно-инженерных биологических препаратов

В настоящий момент в России зарегистрировано 9 препаратов, принадлежащих к классу биологических агентов, или, точнее, биологических модификаторов иммунного ответа (таблица 4).

Таблица 4

Характеристика генно – инженерных биологических препаратов

Препарат Появление эффекта, месяцы Особенности приема, дозы
Инфликсимаб Иногда после первого введения Разовая доза 3 мг/кг, затем повторно в той же дозе через 2 и 6 недель, затем – каждые 8 недель.
Адалимумаб Иногда после первого введения 40 мг 1 раз в 2 недели п/к
Этанерцепт Иногда после первого введения 25-50 мг 1 раз в неделю
Цертолизумаб – Пэгол Иногда после первого введения Начальная доза – 400 мг подкожно на 1-й, 2-й и 4-й неделе лечения, в дальнейшем – 200 мг 1 раз в 2 недели. Поддерживающая терапия – 400 мг 1 раз в 4 недели
Голимумаб Иногда после первого введения 100 мг подкожно 1 раз в месяц
Тоцилизумаб Иногда после первого введения 4-8 мг/кг массы тела 1 раз в 4 недели в/в капельно
Абатацепт Через 2 недели после начала терапии 500 мг 1 раз в месяц в/в капельно
Анакинра В первый месяц терапии 75 -100 мг подкожно ежедневно
Ритуксимаб После курса терапии 2 инфузии по 1000 мг с промежутком 14 дней

К ГИБП относятся: ингибиторы ФНО-a (Инфликсимаб, Адалимумаб, Голимумаб, Цертолизумаб-Пэгол), рецепторов к ФНО-a (Этанерцепт), рекомбинантные антагонисты рецепторов к цитокинам (интерлейкину – 6 – Тоцилизумаб, интерлейкину – 1 – Анакинра), ингибитор ко – стимуляции Т – лимфоцитов (Абатацепт), ингибитор активации В-лимфоцитов (Ритуксимаб).

Для биологических препаратов характерны все полезные свойства, присущие БПВП (подавление воспалительной активности, торможение деструкции суставов, возможное индуцирование ремиссии), но эффект наступает, как правило, гораздо быстрее и значительно более выражен, в том числе в отношении деструкции суставов. Клинический лечебный эффект и антидеструктивное действие биологических препаратов в ряде случаев не совпадают и у ряда больных ревматоидным артритом без признаков клинического улучшения наблюдается, тем не менее, отчетливое торможение деструкции.

Показания к назначению биологической терапии приревматоидном артрите:

• Тяжелый ревматоидный артрит, резистентный к терапии как минимум двумя БПВП (метотрексатом, лефлуномидом) в максимально эффективной и переносимой дозе;

• Ранний ревматоидный артрит при отсутствии эффекта от других БПВП в максимально переносимой дозе.

Побочные эффекты биологических препаратов:

• Инфекции, включая сепсис и туберкулез;

• Злокачественные новообразования, в том числе лимфомы;

• Гематологические нарушения (анемия, панцитемия);

• Демиелинизирующие заболевания;

• Ухудшение симптомов застойной сердечной недостаточности;

• Продукция АТ и развитие аутоиммунных реакций;

• Инфузионные и аллергические реакции.

Противопоказания к назначению биологических препаратов полностью вытекают из перечисленных выше побочных эффектов. Перед началом терапии необходимо обследование для исключения латентного туберкулеза (рентгенография легких, кожный туберкулиновый или диаскин – тест, исследование крови на квантиферон – тест).

У большинства больных блокаторы ФНО-a назначаются в комбинации с метотрексатом, но могут сочетаться и с такими базисными средствами как лефлуномид и сульфасалазин.

При необходимости блокаторы ФНО-a назначаются в качестве монотерапии, но комбинация с метотрексатом превосходит монотерапию по выраженности ответа на лечение и влиянию на рентгенологическое прогрессирование.

Тоцилизумаб продемонстрировал свою эффективность в виде монотерапии.

Несмотря на высокую эффективность терапии биологическими препаратами, в 20-40% случаев имеет место первичная или вторичная резистентность к лечению и лишь в 50-60% случаев удается достигнуть частичной или полной ремиссии.

При лечении ревматоидного артрита нередко имеет место резистентность пациентов к лечению.

Резистентным к лечению целесообразно считать пациента, лечение которого как минимум двумя стандартными БПВП в максимальных рекомендованных дозах (метотрексат 15-20 мг в неделю, сульфасалазин 2 г/сутки, лефлуномид 20 мг/сутки) было неэффективным.

Для преодоления резистентности используют низкие дозы глюкокортикостероидов, комбинированную терапию стандартными БПВП и биологическими агентами, а в случае неэффективности или выявлении противопоказаний к их назначению применяют БПВП второго ряда.

После завершения курса лечения БПВП у пациентов с ревматоидным артритом, как правило, наступает обострение. Лечение внесуставных (системных) проявлений ревматоидного артрита отражено в таблице 5, анемий – в таблице 6.

Таблица 5

Лечение внесуставных (системных) проявлений

Системное проявление Рекомендации
Перикардит или плеврит ГКС (по 1 мг /кг) + БПВП
Интерстициальные заболевания легких ГКС (по 1,0-1,5 мг/кг)+ циклоспорин или циклофосфамид Избегать назначения метотрексата.
Изолированный дигитальный артериит Симптоматическое лечение
Системный ревматоидный васкулит Пульс-терапия циклофосфамидом (по 5 мг/кг) и метилпреднизолоном (метипредом) (по 1г) каждые 2 недели с последующим удлинением интервалов между введениями. Поддерживающая терапия – азатиоприн. При криоглобулинемии и тяжелых проявлениях васкулита – плазмаферез.  
Кожный васкулит Метотрексат или азатиоприн

Таблица 6

Лечение анемий

Тип анемии Лечение
Макроцитарная Витамин В12 и фолиевая кислота
Железодефицитная Препараты железа
Гемолитическая ГКС (60 мг/сутки), при неэффективности – азатиоприн по 50 – 150 мг/сутки в течение 2 недель.
Анемия хронического воспаления Более интенсивное лечение БПВП, назначение ГКС (0,5 – 1,0 мг/кг/сутки), при неэффективности – эритропоэтин.

Проводить гемотрансфузию не рекомендуется, за исключением случаев тяжелой анемии, ассоциированной с кардиоваскулярным риском.

Лечение амилоидоза

Определенная клиническая эффективность отмечена у циклофосфана, хлорамбутила, глюкокортикостероидов и особенно у инфликсимаба.

Источник: https://megaobuchalka.ru/6/53164.html

Препараты генно-инженерной биологической терапии в лечении анкилозирующего спондилита (обзор литературы)

Генно инженерные биологические препараты. Эффективность применения генно-инженерных биологических препаратов

Анкилозирующий спондилит (АС) – хроническое воспалительное заболевание позвоночника (спондилит) и крестцово-подвздошных суставов (сакроилеит), а также периферических суставов (артрит), энтезисов (энтезит), в ряде случаев глаз (увеит) и корня аорты (аортит), которым заболевают, как правило, до 40 лет и при котором более чем в 90% случаев выявляется генетический маркер HLA-B27 [2,6].

Современный уровень знаний ограничен пониманием предрасполагающих факторов и отдельных звеньев патогенеза. В происхождении данного заболевания имеет значение сочетание генетической предрасположенности и средовых факторов.

В числе последних наиболее важную роль играют инфекции, в первую очередь некоторые штаммы клебсиеллы, других энтеробактерий, а также их ассоциаций, взаимодействующих с антигенными структурами макроорганизма, например, НLА-В27-антигеном.

Предлагали несколько теорий, объясняющих участие HLA-B27 в патогенезе анкилозирующих спондилоартритов. «Теория двух генов», указывающая на наличие гипотетического «гена анкилозирующего спондилоартрита», расположенного вблизи HLA-B27 на хромосоме 6.

«Теория одного гена», основанная на наличии структурного сходства HLA-В27 с рядом инфекционных патогенов, представленная несколькими вариантами: рецепторная теория гипотеза перекрёстной толерантности или простой молекулярной мимикрии; плазмидная гипотеза; теория изменённого иммунного ответа. Вместе с тем, до сих пор не найдено более или менее логичного объяснения развитию анкилозирующего спондилоартрита у В27-негативных лиц, и попытки поиска других антигенов, перекрёстно реагирующих с HLA-B27, так называемых B7-CREG («cross reactive group») антигенов, также не внесли ясности в данный вопрос.

Взаимодействие генетических и средовых факторов запускает сложный каскад иммунологических реакций, особенностью которых служит преобладание активности CD4+-лимфоцитов и дисбаланс СD8+-клеток, ответственных за элиминацию бактериальных антигенов.

Это приводит к выработке множества провоспалительных цитокинов, спектр которых при юношеском спондилоартрите TNF-альфа, TNF-бета включает интерферон у, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-2.

Повышенная выработка ИЛ-4, служащая по некоторым данным стимулятором фибропластических процессов, по-видимому, служит одной из причин фиброзообразования, обусловливающего развитие анкилоза.

Основной морфологический субстрат патологических изменений при анкилозирующем спондилоартрите (также как и при спондилоартритах в целом) – развитие воспаления в области энтезисов (местах прикрепления суставных капсул, связок и сухожилий, фиброзных частей межпозвонковых дисков к костям), тогда как синовит, в отличие от ревматоидного артрита, рассматривают как вторичный процесс. Патологические изменения затрагивают в основном хрящ и фиброзную ткань сухожилий и межпозвоночных дисков, в меньшей степени — суставных капсул межпозвоночных дисков, а также прилегающие к этим тканям надкостницу, костную ткань, сухожилия. Реже поражается синовиальная оболочка, преимущественно плечевых и тазобедренных суставов. В первую очередь поражаются крестцово-подвздошное сочленение и нижние отделы позвоночника, затем поражение распространяется вверх, захватывая межпозвоночные и реберно-позвоночные сочленения, тела позвонков, межпозвоночные диски, периферические суставы.

Наиболее ранними гистологическими изменениями служат инфильтрация макрофагами и лимфоцитами. Затем наступает пролиферативный фибропластический ответ, возникает плотный фиброзный рубец, который впоследствии кальцифицируется и оссифицируется.

Характерно воспалительное поражение хряща, особенно фиброзного, часто наблюдается острый остеит прилежащей подхрящевой ткани. Поражаются также фиброзные ткани капсулы сустава, фиброзное кольцо межпозвоночного диска, периартикулярная ткань, связочно-костное соединение, а также надкостница.

Постепенно суставной хрящ крестцово-подвздошного сочленения и мелких суставов позвоночника разрушается, развивается анкилоз с эрозиями и склерозом субхондральной кости.

Деструктивные и фибропластические процессы наблюдаются и во внутренних органах: нарушается предсердно-желудочковая проводимость при поражении ткани межжелудочковой перегородки, развивается дилатация аортального клапана, фиброзное поражение верхней доли легкого.

За последние 20 лет в лечении ревматических заболеваний достигнуты огромные успехи.

Это связано как с совершенствованием стратегии фармакотерапии (концепция – лечение до достижения цели)[2] , так и с разработкой широкого спектра лекарственных препаратов (так называемые генно-инженерные биологические препараты – ГИБП).

Инфликсимаб (Ремикейд): представляет собой химерные моноклональные антитела, состоящие из вариабельной (Fv) области высокоаффинных нейтрализующих мышиных моноклональных антител к ФНО-б, соединенных с фрагментом молекулы IgG1k человека,

в целом занимающей 2/3 молекулы антитела и обеспечивающей ее эффекторные функции. [7,13]. Инфликсимаб связывается с ФНО-б с высокой специфичностью, аффинностью и авидностью, образует стабильные комплексы с ФНО-б, подавляет биологическую активность свободного и мембранно-ассоциированного ФНО-б.

Специфичность инфликсимаба по отношению к ФНО-б подтверждена его неспособностью нейтрализовать цитотоксический эффект лимфотоксина альфа (ЛТ- б или ФНО-в) – цитокина, который может присоединяться к тем же рецепторам, что и ФНО-б[23].

По данным фармакокинетических исследований, максимальная концентрация инфликсимаба в плазме пропорциональна вводимой дозе, объем распределения соответствует внутрисосудистому, а период полужизни составляет 8–12 дней. При повторном введении инфликсимаб не накапливается в организме, его концентрация в крови соответствует вводимой дозе [15].

Инфликсимаб вводится внутривенно в дозе 5 мг/кг как в режиме монотерапии, так и в сочетании с метотрексатом. Длительность инфузии около двух часов. Вливания повторяют через 2 недели, через 6 недель, далее – каждые 8 недель [23]. Инфликсимаб стал первым анти-ФНО препаратом, который стал рутинно применяться в клинической практике.

Самым крупным длительным многоцентровым двойным слепым исследованием инфликсимаба является РКИ АТТАСТ (Аnti -TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concominant Therapy) [24].

В клиническом исследовании 3 фазы ATTRACT пациенты с неадекватном ответом на метотрексат продолжали терапию метотрексатом и путем рандомизации были распределены в группы, либо получавшие плацебо, либо проходившие лечение по одной из 4-х схем терапии инфликсимабом: 3мг/кг каждые 4 недели или 8 недель 8 недель или 10 мг/кг каждые 4 недели или 8 недель.

На 30 неделе у пациентов из групп, получавших настоящие препараты, ответ на АСR 20 был достигнут в 50-58% случаев по сравнению с 20% в группе плацебо [7]. В небольшом исследовании -РКИ 27, наиболее тяжелым больным была проведена либо внутривенная пульс-терапия метил-преднизолоном, либо терапия инфликсимабом [27].

Показатели SF-36 (боль, физическое функционирование, общее здоровье, социальное функционирование) существенно улучшилось у пациентов, получивших инфликсимаб, по сравнению с группой, которой проводилась пуль-терапия метил преднизолоном. Таким образом, присоединение инфликсимаба к ранее недостаточному метотрексату привело к очевидному клиническому улучшению, и к значительному повышению функциональных способностей пациентов.

Голимумаб (Хумира) представляет из себя препарат человеческих моноклональных антител Ig Gl, также лицензированный для применения в комбинации с метотрексатом.

Уже в первом исследовании ГМБ было показано, что его яркий лечебный эффект при ревматологических болезнях достигается у большинства больных достаточно быстро (у 24% пациентов после первой инъекции [28] и длительно сохраняется при продолжающемся лечении (до 4 и более лет).

Препарат даже в качестве монотерапии оказался эффективным при лечении больных с тяжелым активным АС, которые ранее были резистентны к назначению многих БПВП, включая МТ [39].

В то же время исследование PREMIER [40] на основании проведенного анализа большей группы больных, лечившихся голимумабом в течении 2-х лет, показало что комбинация голимумаба с метотрексатом оказалась более эффективной по сравнению с монотерапией каждым из этих препаратов.

В клиническом исследовании 3 фазы GO-FORWARD пациентов с неадекватным ответом на терапию метотрексатом путем рандомизации разделили на 4 группы, получавшие метотрексат с инъекциями плацебо, 100 мг голимумаба с капсулами плацебо, 50 мг голимумаба с метотрексатом и 100 мг голимумаба с метотрексатом. Все инъекции проводились 1 раз в месяц.

На 14 неделе доля пациентов, у которых был достигнут ответ АСR 20, составила 33,1 %, 44,4%, 55,1%, и 56,2%, соответственно [14].

Для голимумаба не доказано подавление рентгенологического повреждения на 24 неделе, однако не в одной из групп (включая группы плацебо) за это период не зарегистрировано значительного прогрессирования: изменения оценки по модифицированной шкале Sharр составили 0,6 ± 2,4, 0,3 ± 1,6, 0,6 ± 2,7 и 0,2 ± 1,3 соответственно[15], голимумаб вводился подкожно в дозе 50 мг каждый месяц. Период полувыведения этого препарата составляет 12 ± 3 дней [16]. Исследование GO-ВЕFORE многоцентровое в котором изучалась эффективность комбинации терапии голимумабом и метотрексатом у пациентов, не получавших ранее метотрексат [29]. Было показано, что комбинированная терапия голимумабом и метотрексатом чаще индуцирует развитие ремиссии, чем монотерапия метотрексатом. Частота ремиссии в группе монотерапии МТ составила 1,5 и 2.3%, а в группе комбинированной терапии ГЛМ и МТ 11,2 и 12,9% [30].

Тоцилизумаб (Актемра) – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R).

ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза.

ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований [31].

Эффективность тоцилизумаба, как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (МТ) или базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)) в отношении уменьшения субъективных и объективных признаков ревматоидного артрита оценивалась в 5 рандомизированных, в двойных слепых, и многоцентровых клинических исследованиях.

Во всех исследованиях клинический эффект 20%, 50% и 70% по критериям Американской Коллегии Ревматологов (АКР) через 6 месяцев отмечался статистически значимо чаще при терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг, чем при терапии препаратами сравнения, независимо от наличия или отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на второй неделе), усиливался в течение всего курса лечения и сохранялся более 3 лет в продолжающихся открытых расширенных исследованиях [4,5]. У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, значительные улучшения отмечались в отношении всех критериев АКР (число болезненных и припухших суставов, улучшение общей оценки эффективности лечения, по мнению врача и пациента, степень функциональных нарушений по данным опросника HAQ, оценка выраженности болевого синдрома, показатели С- реактивного белка) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + МТ/ БПВП. У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, существенно снижался индекс активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + БПВП. Число пациентов, достигших клинической ремиссии на 24 неделе, было значительно больше в группе терапии тоцилизумабом (28-34%) по сравнению с контрольной группой (1-12%). К 52 неделе терапии число пациентов, достигших DAS28, увеличивается до 47% по сравнению с 33% на 24 неделе терапии [3,8].Хороший или удовлетворительный ответ по критериям EULAR отмечался у значительно большего числа пациентов, получавших тоцилизумаб, чем получавших плацебо + БПВП. Через 2 года терапии тоцилизумабом/МТ у 14% пациентов наблюдался значительный клинический ответ (АКР70 сохранялся на протяжении 24 недель и более) [5,8].Рентгенологическая оценка: у пациентов с неадекватным ответом на лечение МТ проводилась рентгенологическая оценка торможения деструкции суставов. У 83% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом/МТ в течение года, не зарегистрировано прогрессирования деструкции суставов (изменение общего индекса Sharp равное нулю или менее) по сравнению с 67% пациентами, получавшими плацебо/МТ. Данный результат сохранялся на протяжении 2 лет терапии (83%). У 93% пациентов отсутствовало прогрессирование деструкции суставов между 52 и 104 неделями терапии. Показатели качества жизни: у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (монотерапия или в сочетании с БПВП), по сравнению с теми, кто получал MT/БПВП, наблюдалось клинически значимое улучшение физической функции (по индексу HAQ-DI), снижение утомляемости (по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости FACIT-Fatigue), а также улучшение как показателей физического, так и показателей психического здоровья по опроснику SF-36.Лабораторные показатели: тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг как в монотерапии, так и в комбинации с БПВП/MT, статистически значимо приводит к увеличению показателя гемоглобина к 24 неделе. Наибольшее увеличение было отмечено у пациентов с хронической анемией, связанной с РА. Средний показатель гемоглобина увеличился ко 2 неделе и оставался в пределах нормы в течение всех 24 недель. После введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей, C-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А, а также снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений [4,8]. Мишени (точки воздействия) ГИБП

Классификация ГИБП в зависимости от мишеней (точек воздействия)

Зарегистрированные в России для лечения РА генно-инженерные биологические препараты (ГИБП)
МишеньПрепараты
ФНО-бИнфликсимабАдалимумабЭтанерцептЦертолизумаба пэголГолимумаб
в-лимфоциты (СD20)Ритуксимаб
Костимуляция (СD80, CD86, CD28)Абатацепт
ИЛ-6 (рецептор)Тоцилизумаб

Источник: https://studbooks.net/1989667/meditsina/preparaty_genno_inzhenernoy_biologicheskoy_terapii_lechenii_ankiloziruyuschego_spondilita_obzor_literatury

Генно-инженерная биологическая терапия

Генно инженерные биологические препараты. Эффективность применения генно-инженерных биологических препаратов

В последние годы для лечения РА разработан широкий спектр инновационных генно-инженерных биологических препаратов (ГИБТ) – моноклональных антител и рекомбинантных белков, блокирующих активность «провоспалительных» цитокинов и/или патологическую активацию Т- и В-лимфоцитов, участвующих в развитии иммуновоспалительного процесса при этом заболевании. ГИБТ позволила значительно улучшить результаты лечения РА, добиться яркого эффекта у ранее резистентных к терапии больных и во многих случаях сделало реальной целью достижение клинической ремиссии.

К настоящему времени 8 ГИБП одобрены для лечения РА в Российской Федерации. Они относятся к разным классам в зависимости от механизма действия, химической структуры и содержания инородного (мышиного) белка.

К ГИБТ, официально зарегистрированным для лечения РА, относят:

– ингибиторы фактора некроза опухоли α (ФНО α): инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, цертолизумаб пегол, голимумаб;

– анти-В-клеточный препарат: ритуксимаб;

– ингибитор рецепторов интерлейкина 6: тоцилизумаб;

– блокатор активации Т-лимфоцитов: абатацепт.

Применение ГИБП рекомендуется при недостаточной эффективности монотерапии метотрексатом или комбинированной терапии метотрексатом и другими БПВП, которые должны применяться в адекватных дозах в течение ≥ 3-х месяцев. Препаратами выбора являются ингибиторы ФНО-a, которые обладают сходной эффективностью и токсичностью.

Для увеличения эффективности терапии и снижения иммуногенности ряда препаратов, ГИБП целесообразно сочетать с применением метотрексата.

При недостаточной эффективности первого ингибитора ФНО-a целесообразно назначение ГИБП с другими механизмами действия, другого ингибитора ФНО-a или метотрексата (у пациентов, не получавших метотрексат). При недостаточной эффективности 2-х ингибиторов ФНО-a следует назначить ГИБП с другими механизмами действия.

При достижении стойкой ремиссии на фоне ГИБП продолжительностью не менее 6 месяцев может быть рекомендована постепенная отмена НПВП и затем ГК (с соблюдением существующих рекомендаций по титрованию дозы). После отмены ГК и НПВП возможно постепенное тщательно контролируемое прекращение лечения ГИБП.

При сохранении стабильной ремиссии как совместное решение ревматолога и пациента возможно снижение дозы и постепенная отмена БПВП. В случае недостаточной стабильности ремиссии БПВП назначаются неопределенно долго, в том числе пожизненно.

К сожалению, 10 лет применения ингибиторов ФНО-α выявили ряд проблем, из которых важнейшими являются следующие:

– недостаточный ответ на лечение у значительной (порядка 30 %) части пациентов. Первичное отсутствие ответа (отсутствие значимого улучшения после начала терапии ингибиторами ФНО-α) встречается редко, однако характерным является развитие вторичной неэффективности, т. е. снижение терапевтического действия при продолжающейся терапии.

– вероятность развития либо активации инфекций, особенно в мягких тканях и суставах. Наиболее серьезным является риск туберкулезной инфекции, обусловливающий необходимость специального скрининга до назначения и в процессе лечения ингибиторами ФНО.

– повышение риска возникновения лимфом и некоторых злокачественных новообразований, в частности кожи, хотя этот риск относительно невелик и сильно зависит от отбора пациентов.

Инфликсимаб

Самый обширный клинический опыт накоплен в отношении препаратаинфликсимаб (Ремикейд), представляющего собой химерные моноклональные антитела к фактору некроза опухоли ФНО-a – одному из центральных медиаторов воспаления при заболеваниях человека.

Показаниями для применения инфликсимаба при РА являются:

ü сохраняющаяся активность заболевания, несмотря на лечение метотрексатом (до 20-25 мг/нед.), в течение 3 мес. или в более низкой дозе при плохой переносимости препарата;

ü сохраняющаяся активность заболевания, несмотря на лечение другими БПВП при невозможности назначения метотрексата (из-за токсичности);

ü при наличии противопоказаний к назначению базисных препаратов инфликсимаб можно использовать в качестве “первого” базисного препарата.

Противопоказаниями к терапии инфликсимабом являются: гиперчувствительность к мышиному белку, застойная сердечная недостаточность, тяжелые инфекции (сепсис, септический артрит, пиелонефрит, остеомиелит, туберкулезная, грибковая инфекции, ВИЧ, гепатиты В и С и др.), латентный туберкулез, злокачественные новообразования, беременность и лактация, отсутствие лечения одним или более базисными препаратами (включая метотрексат) в полной терапевтической дозе.

Инфликсимаб применяется в виде в/в введений в дозе 3 мг/кг, продолжительность инфузии – 2 часа. Через 2 и 6 нед. После первого введения назначаются дополнительные инфузии по 3 мг/кг каждая, а затем введения повторяются каждые 8 недель. Побочные эффекты на фоне применения инфликсимаба наблюдаются у 57% пациентов.

Наиболее часто поражаются органы дыхания (инфекции верхних и нижних дыхательных путей, диспноэ), а также кожа и ее придатки (сыпь, зуд, крапивница, повышенная потливость, сухость кожи, грибковый дерматит, нарушение пигментации, алопеция).

Чаще всего причинами отмены лечения бывают одышка, крапивница, головная боль, а также интеркуррентные инфекции.

Наиболее тяжелое осложнение терапии инфликсимабом – диссеминация туберкулезной инфекции. Поэтому перед назначением лечения необходим предварительный скрининг пациентов в отношении выявления туберкулезной инфекции (реакция Манту 2-х кратно с недельным интервалом и рентгенологическое исследование легких).

Другой аспект этой проблемы связан сбезопасным применением инфликсимаба у пациентов РА с сердечной недостаточностью.

По данным контролируемых исследований, лечение инфликсимабом (особенно в высоких дозах) у пациентов с застойной сердечной недостаточностью может приводить к декомпенсации.

Вместе с тем по современным стандартам применение инфликсимаба у пациентов с РА с признаками сердечной недостаточности должно проводиться с особой осторожностью:

ü Пациентам с компенсированной сердечной недостаточностью (NYHA класс 1 и II) следует провести ЭхоКГ. Пациенты с нормальной фракцией выброса (>50%) могут получать терапию инфликсимабом с тщательным мониторингом клинических проявлений.

ü У пациентов с развившейся сердечной недостаточностью терапию следует прервать.

ü Не использовать высокие дозы инфликсимаба.

Этанерцепт

Этанерцепт (Энбрел) — представляет собой синтезированный генно-инженерным методом растворимый рецептор к ФНО-альфа (содержит человеческий белок) и является конкурентным ингибитором ФНО-альфа и ФНО-бета.

При проведении клинических испытаний препарат показал высокую эффективность и редкость возникновения побочных эффектов. Этанерцепт отличается удобством введения — подкожно 1–2 раза (50 мг) в неделю, возможностью точного дозирования, редким развитием нежелательных явлений.

Этанерцепт, в отличие от других ингибиторов ФНО-альфа, характеризуется отсутствием вторичной резистентности, что позволяет возобновлять терапию после прерывания, без увеличения риска побочных эффектов.

Отмечен низкий риск активации туберкулеза на фоне длительного использования препарата. ЭТЦ может использоваться в виде монотерапии и в комбинации с метотрексатом.

Адалимумаб

Адалимумаб (Хумира) является генно-инженерным моноклональным антителом к ФНО-α, состоящим полностью из человеческого белка, и соответствует по своему строению человеческому иммуноглобулину G1. Такая структура позволяет рассчитывать на лучшую переносимость препарата.

В отличие от этанерцепта, имеющего структуру человеческого растворимого рецептора ФНО-α, адалимумаб блокирует не только циркулирующий, но и уже связанный с клеточными рецепторами ФНО-α. В результате происходит лизис клеток, содержащих ФНО-α на своей мембране. В США для лечения РА адалимумаб был разрешен в 2002 г, в Европейском союзе – в 2003 г.

В России его применение началось с 2007 г. В отличие от инфликсимаба он разрешен в качестве монотерапии (без комбинирования с метотрексатом). Препарат вводится подкожно. Рекомендуемая доза адалимумаба у взрослых составляет 40 мг подкожно один раз в две недели.

У некоторых больных, не получающих метотрексат, может быть достигнут дополнительный эффект при увеличении кратности применения адалимумаба до 40 мг один раз в неделю.

К наиболее частым побочным эффектам адалимумаба относятся инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, тошнота, ринит и кожная сыпь.

В ряде работ было показано достоверное уменьшение рентгенологического прогрессирования у больных РА при назначении адалимумаба в различных дозах как при монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом.

Цертолизумаб пегол

Новым вариантом нейтрализации ФНО-α с помощью антител явилось применение в качестве терапевтического средства не цельной молекулы гуманизированного антитела к этому цитокину, а ее Fab-фрагментов, соединенных с полиэтиленгликолем. Созданный таким образом препарат получил название цертолизумаб пегол (Симзия). Препарат назначается подкожно по 400 мг 1 раз в 4 недели.

Он может успешно применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими базисными препаратами, эффективен при всех степенях активности болезни.

Препарат отличается особенно быстрым достижением лечебного эффекта, рано проявляет антидеструктивные свойства, позволяет предсказать отдаленные результаты терапии на относительно раннем этапе назначения.

Не исключено, что по сравнению с другими антагонистами ФНО а применение ЦЗП при беременности может оказаться более безопасным, поскольку он, по-видимому, не проходит через плацентарный барьер.

Голимумаб

Голимумаб был последним внедренным в практику ингибитором ФНО-a, он официально разрешен для клинического применения в России с 2012г.

Этот препарат представляет собой моноклональное антитело к ФНО-a, полностью состоящее из человеческого белка. Он способен связывать растворимую и мембранную формы ФНО-a. Голимумаб рассчитан на внутривенное или подкожное введение по 50 или 100 мг с 4-недельными интервалами.

Ритуксимаб

Ритуксимаб относится к группе химерных моноклональных антител, т. е. представляет собой генно-инженерный иммуноглобулин, содержащий как человеческий, так и мышиный иммуноглобулин. Препарат специфически соединяется с молекулой CD20 – трансмембранным белком, находящимся на поверхности В-лимфоцитов.

CD20 выполняет определенные функции как регулятор ранних стадий клеточного цикла и, вероятно, участвует в транспорте ионов кальция.

Связываясь с CD20, ритуксимаб оказывает на В-лимфоциты ряд эффектов, вызывающих их гибель, среди которых выделяют: антителозависимую клеточную цитотоксичность, цитотоксичность, связанную с активацией комплемента, стимуляцию апоптоза В-клеток.

Таким образом, под воздействием ритуксимаба происходит подавление (деплеция) В-лимфоцитов. Поскольку CD20 отсутствует на стволовых клетках и других предшественниках В-лимфоцитов, а также на плазматических клетках, выраженного угнетения костного мозга и нарушения продукции нормальных антител не происходит.

В-лимфоциты играют важнейшую роль в патогенезе РА.

Они могут выполнять антиген-презентирующие функции и тем самым участвовать в запуске иммунной реакции, регулируют активность Т-лимфоцитов, являются источником ряда цитокинов и предшественниками плазматических клеток, отвечающих за продукцию аутоантител.

Поэтому деплеция В-клеток оказывает многогранное терапевтическое воздействие на иммунное воспаление при РА.После введения ритуксимаба число В-лимфоцитов в периферической крови существенно уменьшается.

Это приводит к снижению пролиферации Т-лимфоцитов и синтеза ими цитокинов CD4+; уменьшению образования аутоантиген-специфичных В-клеток памяти, плазматических клеток; подавлению синтеза антител и образования иммунных комплексов; активации Т-регуляторных клеток (CD4+, CD25+) и модуляции активности ряда других иммунокомпетентных клеток.

Ритуксимаб в настоящее время занимает важное место в терапии РА, хотя его применение для лечения этого заболевания зарегистрировано только в 2006 г., а первоначально его применяли в гематологии при неходжкинских лимфомах.

В ревматологии ритуксимаб зарегистрирован для применения при активном РА взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов ФНО-α.

В настоящее время стандартным методом лечения РА является применение ритуксимаба курсами внутривенно по 1000 мг дважды (с промежутком в 2 недели). Клиническое улучшение обычно наступает через 8–16 недель.

В связи с выраженным подавлением В-лимфоцитов и медленным восстановлением их числа после проведения одного курса терапии эффект сохраняется длительно (6 месяцев и более).

В большинстве случаев ритуксимаб позволяет добиться хорошего ответа на лечение у пациентов с неэффективностью или непереносимостью ингибиторов ФНО. Риск развития постинфузионных/постинъекционных осложнений, а также инфекций существует для всех групп ГИБП, однако для ритуксимаба в целом характерно отсутствие риска туберкулезной инфекции, что существенно расширяет целевую аудиторию препарата.

Тоцилизумаб

Еще одна мишень для антицитокиновой терапии — это ИЛ 6, многофункциональный цитокин, который продуцируется множеством клеток, включая лимфоциты, моноциты, фибробласты.

ИЛ 6 вовлечен в ряд процессов, таких как активация Т-клеток, синтез в печени белков острой фазы воспаления (С-реактивного белка, фибриногена, сывороточного амилоидного белка А и др.

), стимуляция роста и дифференцировки клеток-предшественников гемопоэза, остеокластов, пролиферация печеночных, кожных и нервных клеток, стимуляция костного и жирового метаболизма. ИЛ 6 связывается с одноименными рецепторами, которые находятся на поверхности клеток (мембранные рецепторы) и в виде растворимой формы.

Тоцилизумаб (Актемра)— рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с рецепторами ИЛ 6 и подавляет каскад воспалительных реакций, вызванный ИЛ 6. Таким образом, действие тоцилизумаба распространяется не только на сустав и хрящ, но и на организм в целом, блокируя основные клинические эффекты ИЛ 6 — лихорадку, воспаление, анемию, остеопороз, атеросклероз

Результаты клинических исследований доказали эффективность тоцилизумаба (8 мг/кг каждые 4 недели) у пациентов с РА как в виде монотерапии, так и в комбинации с базисными противовоспалительными препаратами.

Установлено, что терапия тоцилизумабом значительно уменьшает клинические проявления РА, улучшает функцию суставов и качество жизни пациентов, а также сдерживает деструкцию суставов и рентгенологическое прогрессирование болезни.



Источник: https://infopedia.su/15xf310.html

ОкругМедика
Добавить комментарий